เมื่อจอห์นนี่ เดปป์อายุ 12 แม่ของเขาได้ซื้อกีต้าร์มือสองมาให้เขาในราคา 25 เหรียญ จอห์นนี่ได้ขโมยหนังสือคอร์ดกีต้าร์มาจากร้านและเรียนรู้การเล่นดนตรีด้วยตัวเอง หลังจากนั้นเขาก็ได้ร่วมเล่นในวงดนตรีในฟลอริด้าอีกหลายวง ได้แก่ วง Flame, Zaphyre, Bitch, Bad Boys ในตอนนั้นความใฝ่ฝันของเขาคือการได้เป็นมือกีต้าร์ในวงดนตรีชื่อดังของฟลอริด้าอย่างวง The Kids และในปลายทศวรรษ 1980's ความใฝ่ฝันของเขาก็เป็นจริง

The Kids ค่อนข้างประสบความสำเร็จในฟลอริด้า พวกเขาได้เล่นเป็นวงเปิดให้วงดนตรีดัง ๆ ไม่ว่าจะเป็น The Pretenders, The B-52s, Talking Heads and Iggy Pop, Chuck Berry ในเดือนธันวาคมปี 1983 The Kids ได้เดินทางเข้าสู่ลอสแอนเจลิสด้วยความหวังที่ว่าโชคจะเข้าข้างพวกเขาและจะทำให้พวกเขาโด่งดังมากขึ้น และได้เปลี่ยนชื่อวงเป็น Six Gun Method แต่ในลอสแอนเจลิสนั้นมีการแข่งขันสูงกว่าที่พวกเขาคาดคิดไว้มากทำให้สมาชิกในวงเริ่มขาดรายได้ จนกระทั่งจอห์นนี่ได้ถูกนิโคลัส เคจชักชวนให้เข้าวงการบันเทิงเพื่อหารายได้เสริม

ถึงแม้ว่าหลังจากนั้นจอห์นนี เดปป์จะได้แสดงในหนังและซีรีส์ทางทีวีหลายเรื่อง แต่เขาก็ยังคงมองว่านักดนตรีคืออาชีพหลักของเขาและยังคงใฝ่ฝันจะเป็นร็อคสตาร์อยู่ จนกระทั่งปี 1986 หลังจากที่กลับมาจากประเทศฟิลิปปินส์จากการเดินทางไปถ่ายทำเรื่อง Platoon เขาก็ได้เป็นมือกีต้าร์ริทึ่มของวง Rock City Angels ซึ่งเป็นวงที่มีสมาชิกหลายคนมาจากฟลอริด้าร์เช่นเดียวกัน แต่เขาก็อยู่ในวงนี้ได้เพียงแค่ 8 เดือน ก่อนที่จะถูกบังคับให้ลาออกจากวงเพราะต้องรับบทนำในซีรีส์เรื่อง 21 Jump Street ในตอนแรกจอห์นนีได้ปฏิเสธบทนี้ไป แต่หลังจากถูกทีมงานโทรศัพท์มาเพื่อชักชวนหลาย ๆ ครั้ง เขาก็ต้องยินยอมรับบทนี้ในที่สุด ซึ่งในขณะเดียวกัน วง Rock City Angels ที่เขาเพิ่งลาออกก็ได้เซ็นสัญญากับค่ายเพลงยักษ์ใหญ่

หลังจากนั้นหลายปี ในขณะที่จอห์นนีกำลังถ่ายทำเรื่อง What’s Eating Gilbert Grape อยู่ใกล้ ๆ เมืองออสติน รัฐเท็กซัส เขาและเพื่อนในวัยเด็กของเขาอย่าง Sal Jenco ก็ได้ทำความรู้จักกับGibby Haynes นักร้องนำของวง Butthole Surfers และได้ทำความรู้จักกับศิลปินชาวเท็กซัสอย่าง Bill Carter ในตอนแรกพวกเขาได้ร่วมเล่นดนตรีด้วยกันเพื่อความสนุกสนานเท่านั้น แต่ในที่สุดพวกเขาก็ได้ฟอร์มวงร่วมกัน และตั้งชื่อว่าวง P และในปีนั้น เมื่องานเทศกาลดนตรีประจำออสตินอย่างงาน South By Southwest มาถึง ผู้จัดงานก็ได้เชิญวง Butthole Surfers มาร่วมแสดงด้วย แต่กิ๊บบี้ขอร้องให้ผู้จัดเชิญวงดนตรีวงใหม่ของเขามาแสดงแทน และนั่นคือการแสดงสดและการเปิดตัวครั้งแรกของ P ซึ่งตรงกับวันที่ 17 มีนาคม 1993 หลังจากนั้นวงของพวกเขาก็ได้แสดงอยู่ในผับThe Viper Room ที่จอห์นนีเป็นเจ้าของ และในไปแสดงในเวียนนาสองครั้งในปี 1997 อัลบั้มแรกของพวกเขาวางแผงในเดือนพฤศจิกายนปี 1995 ซึ่งมีซิงเกิลแรกคือเพลง Michael Stipe ในปี 2000 จอห์นนี่ยังคงพูดถึงความเป็นไปได้ที่สมาชิกในวงจะกลับมารวมตัวกันอีกครั้ง แต่ในขณะเดียวกัน จอห์นนีก็กลับไปเล่นดนตรีกับวง The Kids อยู่บ่อยครั้ง รวมถึงยังเคยร่วมแสดงกับวงนี้ในคอนเสิร์ตการกุศลที่ใช้ชื่อว่า Sheila Witkin Memorial Reunion Concerts ซึ่งจัดขึ้นในวันที่ 28 มกราคม 2007 และวันที่ 29 - 30 สิงหาคม 2008 ในฟลอริด้าร์อีกด้วย

หลายปีที่ผ่านมา จอห์นนีได้ร่วมงานในอัลบั้มที่มีการจำหน่ายอย่างเป็นทางการให้กับศิลปินหลายคนไม่ว่าจะเป็น Shane MacGowan, Oasis, Iggy Pop, Vanessa Paradis, Glenn Tilbrook, Babybird, Marilyn Manson, Patti Smith และ Aerosmith

จอห์นนีได้เล่นดนตรีให้กับเพลงประกอบภาพยนตร์ที่เขาแสดงอย่าง Chocolat, Once Upon a Time in Mexico และ The Rum Diary และเป็นโปรดิวเซอร์ให้กับอัลบั้ม Rogue’s Gallery: Pirate Ballads, Sea Songs and Chanteys และอัลบั้มเพลงประกอบสารคดีเรื่อง Gonzo อีกด้วย นอกจากนั้นจอห์นนี่ยังมีโอกาสได้ร่วมงานกับ Shane MacGowan ในปี 2010 เขารับตำแหน่งกีต้าร์โซโล่ในเพลง I Put a Spell on You ซึ่งเป็นซิงเกิ้ลที่วางขายเพื่อนำรายได้ไปช่วยเหลือเหตุการณ์แผ่นดินไหวในเฮติ และทั้งคู่ยังได้ร่วมงานกันอีกครั้งในปี 2013 ในเพลง Leaving of Liverpool จากอัลบั้ม the Son of Rogue's Gallery

ในปี 2007 จอห์นนีได้รับบทนำในภาพยนตร์ที่ดัดแปลงมาจากละครเวทีเรื่อง Sweeney Todd: The Demon Barber Of Fleet Street ซึ่งในเรื่องนี้เขาต้องร้องเพลงในภาพยนตร์ด้วยตัวเองถึงแม้เขาจะไม่เคยร้องเพลงอย่างจริงจังหรือเข้าคอร์สเรียนร้องเพลงเลยก็ตาม

จอห์นนีมีบริษัทหนังของตัวเองโดยเขาได้เริ่มก่อตั้งในปี 2004 และตั้งชื่อว่า Infinitum Nihil และในปี 2011 ทางบริษัทของเขาก็ได้ขยายเป็นบริษัทที่ครอบคลุมถึงอุตสาหกรรมเพลงด้วย และในปี 2013 Infinitum Nihil ก็ได้ร่วมงานกับบริษัทอื่นผลิตอัลบั้มออกมาวางขายชื่อว่า Tonto's Giant Nuts โดยมีเครดิตบริษัทของเขาในเพลง Little Lion Man และในแทร็กที่มีชื่อว่า Damien Echols Death Row Letter Year 16 1/2

จอห์นนี่ยังได้ร้องเพลง Hello, Little Girl ในภาพยนตร์เพลงเรื่อง Into the Woods ซึ่งเขารับบทเป็นหมาป่า

นอกจากนี้ จอห์นนี่ยังได้ฟอร์มวงใหม่โดยใช้ชื่อว่า Hollywood Vampires กับ Alice Cooper และ Joe Perry โดย Alice Cooper นอกจากนี้ยังได้ Paul McCartney, Zak Starkey, และ Brian Johnson มาร่วมแจมอีกด้วย โดย Hollywood Vampires จะทำการแสดงสดครั้งแรกที่เทศกาล Rock in Rio